2022 ASH大咖谈｜Asher A. Chanan教授：APG-2575联合疗法极具潜力，或将成为未来CLL治疗重要选择

导读

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者。随着基础研究以及靶向治疗等诊疗手段的不断突破，CLL/SLL的治疗已进入无化疗时代。然而，随着患者用药时间的延长，耐药问题逐渐突出。

Bcl-2抑制剂的面世，让CLL/SLL的治疗又有了进一步的革新，为BTK抑制剂治疗失败的患者提供了新的选择。自维奈克拉（Venetoclax）2016年在美国获批以来，全球范围内尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。

亚盛医药细胞凋亡管线品种Lisaftoclax（APG-2575）是全球第二个、国内首个显示出明确疗效，并进入关键性注册临床试验阶段的Bcl-2抑制剂，在复发/难治性（R/R）CLL/SLL治疗领域的潜力巨大。既往数据显示该品种在全球层面具Best-in-class潜力，其进展颇受业界期待。

2021年，APG-2575的首次人体试验数据在ASCO年会上以口头报告的形式展示，单药治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率达80.0%，证明了该品种强劲的单药治疗潜力。

而在单药之外，Bcl-2抑制剂与其他疗法联用可实现更高比例的肿瘤深度缓解率，联合用药也因而被称为是Bcl-2抑制剂的未来发展方向。因而，APG-2575的联合治疗数据一直是学术界关注的焦点所在。

在此次ASH年会上，APG-2575的全球II期临床研究初步数据获选口头报告，其中，该品种联合BTK抑制剂acalabrutinib或CD20单抗利妥昔单抗的数据为首次展示。联合疗法超高的ORR和与单药相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率引得全球瞩目。

值此之际，医脉通特邀该临床试验的主要研究者之一Asher A. Chanan-Khan教授接受采访，分享该研究的亮点以及对CLL/SLL治疗的展望，现将主要内容整理如下。

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医脉通：您能否向我们简要概述目前CLL/SLL的治疗情况？还存在哪些未被满足的临床需求？

Asher A. Chanan-Khan教授-梅奥医学中心（Mayo Clinic）

CLL/SLL是西方国家最常见的白血病类型之一，随着新疗法的开发与应用，CLL/SLL患者的生存期有所延长，但仍然无法被治愈。

部分伴有TP53突变或17p缺失的高危患者，其疾病侵袭性较强，需要临床医生持续关注；部分对现有疗法如BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂等药物耐药的患者可能会发生Richter转化，进展为强侵袭性疾病。

与其他患者相比，这些类型的患者缺乏有效的治疗选择，并且可能多次复发。该领域仍然存在未被满足的临床需求，因此，我们仍需开发新疗法或新的联合方案，进一步实现对疾病的长期控制，提高患者治愈的可能性。

医脉通：今年ASH会议将公布您和团队进行的APG-2575单药或联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL的全球II期研究初步数据，该研究的背景是什么？计划评估哪些治疗结局？

Asher A. Chanan-Khan教授-梅奥医学中心（Mayo Clinic）

我们团队在Matthew S. Davids博士的领导下，对新型Bcl-2抑制剂APG-2575在CLL/SLL中的应用开展了临床试验。Bcl-2作为一种在CLL/SLL中高表达的蛋白，是CLL/SLL治疗的关键靶点，也与耐药性有关。

既往已有多项研究表明，Bcl-2抑制剂可能导致CLL细胞凋亡，能够有效提高CLL患者的缓解率，延长缓解时间和生存期，全球首个获批的Bcl-2抑制剂维奈克拉也在临床应用中表现出上述疗效。

作为新一代Bcl-2抑制剂，现有的数据显示APG-2575的疗效似乎更佳、毒性似乎也更低。我也参与了APG-2575的首次人体临床试验，该I期研究数据此前在2021年ASCO年会上以口头报告形式公布。其数据显示，APG-2575单药治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率达80.0%，且耐受性良好，不良事件可控。正如我们所预期的那样，APG-2575单药在诱导缓解和维持长期缓解方面非常有效。

2022年ASH年会上公布的这项全球II期研究，包含了3个治疗组。入组患者为复发/难治或初治的CLL/SLL患者，既往接受了中位2线治疗，部分患者既往接受了多达15线的治疗。就既往治疗而言，他们接受过非常重度的前期治疗，这是相当沉重的负担。亦有相当多携带TP53突变的侵袭性CLL患者被纳入研究。

目前，全球已有164例患者入组。3个治疗组的患者分别经APG-2575单药治疗或与acalabrutinib持续联用/利妥昔单抗联用，均采用每天梯度递增的方式给药，并在4-6天后达到最终目标剂量。研究旨在确定如何快速进行剂量递增，主要终点为推荐的II期剂量（RP2D）、安全性和有效性，包括APG-2575单药治疗和联合治疗的总缓解率（ORR）。

APG-2575的剂量从第1天起始剂量20mg开始每日递增，至50mg、100mg、200mg、400mg。联合治疗组的患者，在第1周期第8天开始接受联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗。因此，基本上可以确定这两种联合治疗方案的给药剂量。正如研究结论中所指出的，我们发现600mg/d APG-2575联合acalabrutinib/利妥昔单抗的疗效良好且安全。

医脉通：能否请您为我们解读一下这项前瞻性研究的亮点？您认为该研究结果有何价值和意义？这些发现对CLL/SLL治疗有哪些潜在影响？

Asher A. Chanan-Khan教授-梅奥医学中心（Mayo Clinic）

这项II期研究结果显示，在联合方案中APG-2575的最佳剂量可能为600mg/d。在疗效方面，APG-2575与acalabrutinib/利妥昔单抗联合治疗R/R CLL/SLL可实现高缓解率，ORR分别为98%和79%。

在安全性方面，TLS目前是血液系统恶性肿瘤治疗领域关注的重点，虽然从血液科医生的角度来看，肿瘤溶解是一个好现象，表明肿瘤细胞大量死亡，但同时也需要进行专业的管理以确保患者安全。

在使用Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗CLL/SLL时，我们观察到大量患者发生TLS，因此在达到目标剂量之前，只能逐步缓慢递增剂量。而令我印象深刻的是，APG-2575可以实现快速剂量递增，并且几乎不会导致患者出现具有临床意义或更严重的TLS。

快速实现剂量递增无疑是非常重要的，因为在联合治疗中，这将避免有效的联合方案被拖延太久。相比于维奈克拉的每周剂量递增方案，II期研究建议的APG-2575剂量递增方案，在一周内即可达到目标剂量，并可以在此基础上开始联合治疗。

研究结果显示，在APG-2575剂量递增的6天内，超过90%的患者未发生TLS。仅2例患者发生具有临床意义的TLS，其中1例患者肌酐升高，但未观察到剂量限制性毒性。这对于CLL/SLL患者来说非常重要，这意味着未来APG-2575有望应用于包括老年患者在内的更广泛的患者群体。

APG-2575相比于首个Bcl-2抑制剂维奈克拉，展现出更高的安全性。使用APG-2575治疗CLL/SLL，能够快速达到目标剂量。与其他药物联用时，能够保证很低的TLS发生率。大多数患者在第一个治疗周期内开始出现缓解，几乎所有患者在第二个治疗周期时均出现缓解。

我认为，随着研究的推进，可进一步证实APG-2575（600mg/d）联合acalabrutinib/利妥昔单抗在CLL/SLL治疗领域将成为一种极具潜力且值得进一步评估的联合治疗方案。

医脉通：APG-2575作为新型Bcl-2抑制剂在CLL治疗中显示出积极作用，您认为Bcl-2抑制剂的全球竞争格局如何？请您谈谈您对靶向治疗在CLL/SLL患者中的应用有哪些展望？未来的治疗方向有哪些？

Asher A. Chanan-Khan教授-梅奥医学中心（Mayo Clinic）

靶向治疗在CLL的治疗中占有重要地位，该疗法对CLL患者的管理、治疗和生存等方面均产生了巨大影响。对于不同类型的患者，靶向治疗具有很好的特异性。

在CLL治疗领域，目前已确定多个治疗靶点，包括发现时间较长的CD20，近年来发现的BTK和Bcl-2等。利妥昔单抗是首个获批的CD20靶向药物，其后问世的奥法妥木单抗和奥妥珠单抗在疗效上均有所提升；伊布替尼是首个获批的BTK抑制剂，其后问世的acalabrutinib和泽布替尼为患者带来了更多的选择；维奈克拉是首个获批的Bcl-2抑制剂，现在APG-2575又已经面世，在我看来，APG-2575的疗效和耐受性俱佳，今后将成为治疗CLL的重要选择。

随着上述疗法以及第二代和第三代药物的出现，CLL治疗药物的疗效和安全性都获得了不同程度的提升，为临床医生提供了更多的选择。因此，我认为根据患者特征以及合并症情况，结合新一代药物的特征，为患者制定个体化治疗策略，是寻找治愈CLL/SLL最佳方案的关键所在。

小结

CLL/SLL目前仍是不可治愈的疾病，由于基因突变、耐药等原因导致疾病进展的R/R CLL/SLL患者亟需更有效的新疗法，新型Bcl-2抑制剂APG-2575的面世为患者带来了新的曙光。结合既往研究以及最新公布的II期研究结果，可以看出APG-2575单药或联合acalabrutinib/利妥昔单抗治疗R/R CLL/SLL均显示出较高的缓解率，能够在保证低TLS发生率的情况下快速实现剂量递增。II期研究数据初步确定APG-2575在联合治疗中的最佳剂量为600mg/d，随着研究的推进，未来还将公布更多APG-2575疗效和安全性的数据。APG-2575的应用前景广阔，未来可期，有望为更多CLL/SLL患者带来临床获益，带来治愈的新希望！

专家简介

Asher A. Chanan-Khan, M.D.

Professor, Mayo Clinic

Dr. Chanan-Khan is as Professor of Medicine & Oncology and Co-Chair of the Hematologic Malignancy Program of the Mayo Clinic Cancer Center. Dr. Khan is a translational researcher engaged in drug discovery & development for patients with oncologic disorders with a focus on B-cell cancers. He serves on boards of several pharmaceutical companies and is the founding CEO of Alpha2 pharmaceuticals

Dr. Chanan-Khan received his degree in Bachelor of Medicine and Bachelor of Surgery from the Allama Iqbal Medical College, Pakistan, completed internship and residency in Internal Medicine from the Columbia University in New York, fellowships in Hematology and Medical Oncology from the New York University, and a fellowship in translational research from Dr. Takeshita’s laboratory at NYU.