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急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童期恶性肿瘤，约占15岁以下儿童恶性肿瘤的25%-30%。根据2021年底发布的《中国儿童血液病2020白皮书》数据，我国ALL占儿童白血病的72.6%。而费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）是ALL中的一种特殊亚型，常见于7%-16%的青少年ALL和2%-3%的儿童ALL。
近年来，ALL化疗方案的逐步改善，尤其是强化诱导巩固方案的推出，使得儿童患者的长期生存率大幅提升。目前，儿童ALL 5年生存率可达80%以上，但费城染色体阳性是预后最恶劣的白血病类型之一，若单纯依靠化疗，治愈率仅为20%-30%。对于那些诱导缓解反应差的患者，即便进行强化化疗和造血干细胞移植疗效也不理想。
据中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授介绍，Ph+ ALL具有发病年龄较大，起病时白细胞数较高、随年龄增长发病呈升高趋势等特点，严重危害患儿的健康甚至危及生命。
研究发现，BCR-ABL融合基因是Ph+ ALL较为重要的致病基因。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代来临之前，造血干细胞移植是儿童Ph+ ALL治疗的金标准。靶向BCR-ABL融合基因的TKI的出现，使Ph+ ALL患者疗效及预后得到显著提高。竺晓凡教授指出，自从有了TKI后，患者的获益非常大，很大一部分病人避免了造血干细胞移植。需要强调的是，尽管TKI治疗取得显著疗效，但频繁的复发和耐药仍然是临床治疗上面临的严峻挑战，特别是复发/难治患者的治疗依然是临床难题。TKI耐药已经成为导致Ph+ ALL儿童患者治疗失败的重要因素之一，而BCR-ABL激酶区突变是TKI耐药最常见的原因，目前发现与耐药有关的突变超过100种。在经过第一代和第二代TKI治疗后，仍有一部分患者不能获得长期生存，因此，临床上迫切需要更有效的药物治疗Ph+ ALL儿童患者，特别是那些难治性或复发的患者。
前不久，由竺晓凡教授及其团队开展的一项国产原研第三代TKI奥雷巴替尼治疗Ph+ ALL儿童患者的回顾性分析在国际期刊上正式发表，这是其在Ph+ ALL儿童患者中的首次临床数据披露。竺晓凡教授介绍说，研究发现，奥雷巴替尼对于复发/难治的Ph+ ALL患儿来说，无论单药还是联合化疗均显示出很强的抗肿瘤活性，且似乎对中枢神经系统白血病也有控制作用。分析结果还显示，该品种在Ph+ ALL患儿中耐受良好。其在该领域展现出的显著的治疗潜力和良好的安全性，有望为儿童Ph+ ALL领域带来一种卓有成效的治疗药物。
据悉，在国外的指南当中，第三代TKI已成为Ph+ ALL患者诱导治疗、巩固治疗和维持治疗的推荐用药之一，但在我国，第三代TKI还没有获批用于Ph+ ALL患者的治疗。虽然我国自主研发的第三代TKI奥雷巴替尼已获批慢性髓细胞白血病（慢粒）适应症，但用于Ph+ ALL的治疗仍是空白。因此，有些急需用药的患者家庭会通过代购到境外购买仿制药或特效药。竺晓凡教授认为，这很有可能造成药物滥用并给治疗带来风险。她说：“在不符合适应症的前提下用药，或者长期服药又没有医生的专业指导，很有可能出现不良反应却得不到及时的管理和干预，影响患者后续造血干细胞移植或者其他治疗。”此外，通过非正规渠道购买的药品，往往无法鉴别真假，患者有可能买到非法合成的仿制药甚至假药，给健康带来巨大威胁。
竺晓凡教授表示，奥雷巴替尼治疗ph+ ALL儿童患者的I期临床研究正在开展，目前入组的患者都获得了较好的缓解。因此希望有需求的患者能够积极参与临床试验。我们的目的也是为了尽早得到一些数据，进而更好地给这部分患者提供更好的治疗药物。另外，我们在儿童药物的临床试验上仍然面临限制，如果在真实世界研究中证明一种药物有效安全，可考虑进一步畅通优先审评通道，这将让更多身患绝症的患儿尽早获益。
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