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亚盛医药原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。其治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）或加速期（-AP）成年患者的适应症已于2021年11月获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准上市。此前，该药物已获《CSCO恶性血液病诊疗指南》推荐，用于治疗Ph+ ALL患者。
奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）治疗复发性费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者的一项回顾性分析已于近期在国际期刊Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia *上正式发表。这是奥雷巴替尼在Ph+ALL儿童患者中的首次临床数据披露，呈现其在该领域具有显著的治疗潜力和良好的安全性。
此次发表在该期刊上的研究题为Olverembatinib Treatment in Pediatric Patients With Relapsed Philadelphia-Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia。美国 St. Jude儿童研究医院肿瘤系主任ChingHon Pui教授和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授为该文章的共同通讯作者。
奥雷巴替尼治疗儿童复发性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病
研究收集了从2021年12月至2023年2月，国内3个医疗中心，包括天津血研所儿童血液病诊疗中心，南京儿童医院和浙江儿童医院的7例儿童复发性Ph+ALL患者的临床病例，这些患者经机构审查委员会批准超适应症使用了奥雷巴替尼，研究者对奥雷巴替尼在这类患者中的疗效与安全性进行了回顾性分析。
研究结果
共收集7例复发患者(男5例，女2例)，中位年龄12.9（5.0 ~ 17.6）岁。既往接受过一、二代TKI治疗。奥雷巴替尼隔日一次口服，剂量基于体重调整。奥雷巴替尼治疗后，部分患者接受CAR – T细胞治疗和/或造血干细胞移植。所有患者均无ABL激酶结构域突变。
奥雷巴替尼单药或联合治疗均有很好的形态学缓解率及MRD阴性缓解率，5例可评估病例中，4例达到分子微小残留病（MRD）阴性的完全缓解，其中2例是单药治疗达到了分子MRD阴性。
奥雷巴替尼单药治疗的3例患者中，2例达到完全缓解，MRD(< 0.01%)为阴性
雷巴替尼联合其他治疗的4例患者中，2例可评估疗效，分别在第20天和第39天进行检测时达到缓解，MRD为阴性(< 0.01%)
奥雷巴替尼用于儿童患者安全可耐受，奥雷巴替尼在6例可评估患者中显示出极好的安全性，仅报道了肢体疼痛和下肢肌病、发热及肺炎，通过对症治疗或减少药物剂量均得到缓解，并且没有患者需要停止使用奥雷巴替尼。奥雷巴替尼单药治疗的3例患者未观察到血液学毒性。
结论
奥雷巴替尼对前期接受过TKI治疗的儿童复发性Ph + ALL患者能有效诱导缓解。在5例可评估治疗反应的患者中，4例达到完全缓解，MRD转阴。奥雷巴替尼也似乎有助于清除中枢神经系统和血液学复发患者脑脊液中的白血病原始细胞。研究中患者安全性与在治疗成人CML或ALL中观察到的一致，安全性良好。奥雷巴替尼为儿童ph+ALL患者带来新的希望。
专家点评
竺晓凡教授：
Ph+ALL是一种高危、预后差的疾病亚型，对我国儿童血液病来讲，整体诊治水平逐步提高，但Ph+ALL患儿的预后仍然不佳，尤其是复发/难治病例的治疗仍然是严峻的临床挑战。随着第三代BCR-ABL1抑制剂奥雷巴替尼的上市，越来越多的研究展示了奥雷巴替尼在ph+ALL患者中的良好疗效和安全性。2023年EHA大会两项奥雷巴替尼用于成人Ph+ ALL患者的最新临床数据获得壁报展示，一项研究2将三代TKI奥雷巴替尼用于成人伴T315I突变的复发/难治性Ph+ ALL患者，整个研究队列的ORR、MRD阴性率、CMR率分别为71.4%、61.9%和52.4%，为患者带来生存获益。另一项研究3采用奥雷巴替尼联合儿科样化疗方案pdt-all-2016一线治疗，患者均达到CR，总有效率为100%。第14天、第30天、第60天、第90天CMR分别为15.4%、38.5%、61.3%和84.6%。奥雷巴替尼在成人Ph+ALL患者中显示出了良好的治疗潜力。
本研究将第三代BCR-ABL1抑制剂奥雷巴替尼用于儿童复发/难治的Ph+ALL，无论单药还是联合化疗均显示出很强的抗肿瘤活性，且似乎对中枢神经系统白血病也有控制作用。分析结果还显示，Ph+ALL患儿对奥雷巴替尼耐受良好。我们期待在前瞻性临床研究中进一步确定奥雷巴替尼在儿童中的合适剂量和治疗方案，并观测其对中枢神经系统白血病的控制作用，期望给儿童Ph+ALL患者带来新的治疗选择。
目前我中心正在开展奥雷巴替尼联合亚盛医药自研的Bcl-2抑制剂APG-2575治疗复发/难治（R/R）Ph+ ALL儿童患者的安全性和有效性的前瞻性临床研究，奥雷巴替尼在这7例儿童患者中的良好疗效和安全性也为我们的前瞻性研究的成功提供了信心，期待有更多的合适患者加入进来。
【参考文献】
1. Li, X., Zhang, J., Liu, F., Liu, T., Zhang, R., Chen, Y., Guo, Y., Fang, Y., Xu, X., Pui, C.-H., & Zhu, X. Olverembatinib treatment in pediatric patients with relapsed Philadelphia-chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. 2023; https://doi.org/10.1016/j.clml.2023.04.012.
2. Efficacy and safety of the third-generation TKI olverembatinib in adults ph/bcr-abl1-positive acute lymphoblastic leukemia with t315i mutation and relapsed/refractory disease. 2023 EHA Library. Abstract:P370
3. Frontline combination of olverembatinib and pdt-all-2016 pediatric inspired protocol in philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia.2023 EHA Library. Abstract:P394
竺晓凡 教授
中国医学科学院血液病医院
主任医师，博导
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任
国家卫生健康委儿童白血病专家委员会副主委
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
ChingHon Pui教授
美国St. Jude儿童研究医院
医学博士，中国工程院外籍院士
美国St. Jude儿童研究医院肿瘤系主任
美国Fahad Nassar Al-Rashid Endowed 白血病研究部主席
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