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今年以来，尽管创新药赛道在一二级市场上的景气度明显提升，但与之相对的是，港股18A创新药企加速呈现两极分化的特征，“马太效应”愈发显著。这说明，资本市场仍在继续释放谨慎投资项目的态度。在业内看来，只有少数具有“真创新”能力的创新药企能够穿越市场周期的短暂迷雾，从而来到新的发展阶段。其中，亚盛医药是一个值得剖析的“稳健型”选手。
在中国创新药行业投资火热的繁荣时期，亚盛医药并不算抢眼，也坐过投资者的“冷板凳”。但回顾这些年的发展，无论是在资本市场上的坚挺表现，还是临床开发与商业化的向好进程，亚盛医药一直都在稳扎稳打地行走在BioPharma的进阶之路上。深究背后的深层原因，与亚盛医药将研发、临床开发和商业化等关键领域一体化考量推进的策略不无关系，奥雷巴替尼（商品名：耐立克）、APG-2575等皆是这一创新模式下的范例。
范例一：ASH年会“六连冠”的耐立克
与资本攒局下的创新药企采取快速跟进（Fast-Follow）式的研发策略不同，亚盛医药从创立之初就将解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求或临床空白作为自身发展的使命，走在激酶抑制剂和细胞凋亡通路等新药研发领域的全球前沿，致力为患者带来全球领先的首创新药（First-In-Class）或同类最佳新药（Best-In-Class）。
正如亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士在近日举行的“耐立克新适应症获批发布会暨全国首批发货仪式”上所言，亚盛医药研发新药始终坚持两点：一是真正的原创，二是瞄准全球市场。“我们有两个不变的原则：第一，开发的产品按照药监机构的定义都属于一类新药；第二，聚焦的都是很重要却鲜有人涉及、高门槛的靶点。这样的产品在中国或者全球获批上市，要么是第一、要么是同类最佳。这是我们最重要的优势，也是一直追求的目标。”
耐立克是亚盛医药的首个商业化重磅品种，也是其打造的首个创新范例。作为中国首个且唯一获批上市的第三代靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），耐立克填补了国内伴T315I突变的慢性髓细胞白血病（也称慢性粒细胞白血病，简称慢粒；CML）的临床治疗空白。而凭借优异的临床价值，耐立克在上市后的第二年，便以合理的价格进入新版国家医保药品目录，并作为国产重大创新药的代表出现在国家医保局的官宣通告中。
但攻下T315I突变这一耐药慢粒患者中“最难啃的硬骨头”，只是耐立克抢先上市的一大突破口，其更大的临床价值和市场潜力在于后续更多适应症的临床开发。在业内看来，通过临床需求未被满足的小适应症领域率先切入市场，再迅速开拓大适应症领域以拉开细分赛道的领先身位，亚盛医药正在用差异化的临床开发策略，持续拓展耐立克这一重磅药物的创新价值。
11月17日，耐立克获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢粒慢性期（CML-CP）成年患者，将适应症从T315I突变扩展至更为广泛的慢粒患者。杨大俊表示，尽管中国流行病学并不是特别准确和及时，但是根据大部分的数字来看，中国慢粒患者存量在20万例左右，每年新发患者数量大概在2至3万例。“随着这次新适应症的获批，使用耐立克的患者数量将增加3至4倍。
不过，耐立克的市场潜力远不止于此，费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠间质瘤（GIST）等适应症及海外市场的临床开发，进一步抬高了业界对这款重磅药物的市场预期。今年7月，耐立克获得CDE的临床试验许可，将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ ALL患者的注册III期研究，有望成为国内首个用于一线治疗Ph+ALL的TKI药物。
与此同时，全球层面Best-In-Class的耐立克在海外的临床开发亦如火如荼。连续六年登顶美国血液学会（ASH）年会口头报告的耐立克，也将在本届会议上以壁报展示的形式公布海外临床研究试验的最新进展。此次更新的数据表明，耐立克单药或联合治疗在前期经深度治疗的CML或Ph+ ALL患者中疗效与安全性俱佳，且再一次验证耐立克在经同类药物治疗失败的患者中具有良好的疗效，有望为全球CML或Ph+ ALL患者提供新的有效治疗方案。
杨大俊解释道，耐立克全球Best-In-Class的底气来自于三个数据。“一是美国临床试验数据，从桥接试验到扩增试验，耐立克在同类药物ponatinib和asciminib失败的情况下做到有效非常难得。评价Best-in-class的金标准是要做头对头试验，但耐立克此前入组的是经同类药物治疗失败无效的患者，也能证明其疗效更好。二是中国临床试验的数据，耐立克进入临床试验已经七年，大量的患者人群和长时间的跟踪数据证明其安全性良好。三是临床前的数据，BCR-ABL的突变是多位点的，部分患者还会发生复合突变，在其他多个激酶抑制剂无效的前提下，耐立克却依旧有效，这在临床上也得到了验证。”
此外，由于耐立克是多靶点的激酶抑制剂，这决定了其作用范围不局限在BCR-ABL突变的血液肿瘤。今年6月，耐立克获国家药品监督管理局药物审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，用于治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）患者。同时，耐立克治疗GIST患者的临床数据连续第二年入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，并在今年ASCO年会上展现了该品种在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显著的疗效及良好的安全性，临床获益率（CBR）高达93.8%。
创新药临床适应症的开发选择，不仅体现着制药企业管理层的战略眼光和决断能力，也决定了这款药物上市后的市场回报。在显著临床价值的加持下，耐立克的商业化可谓是水到渠成。在未进医保的2022年，耐立克近2亿元的销售额已经超过投资者的预期；而今年在医保放量效应下，耐立克上半年就实现销售收入1.08亿元，较去年同期增长37%。其中，耐立克的第二季度销售额同比增长153%，销售盒数同比增长560%，全年的成绩单可期。
事实上，在PD-1抑制剂等肿瘤免疫治疗药物出现前，因庞大的血液肿瘤患者数量，血液肿瘤药物是全球畅销药榜单上的常客。在亚盛医药探索的多项大适应症面前，耐立克的全球市场前景不容小觑。
范例二：“多变形战士”APG-2575
亚盛医药在研究与临床开发（R&D）两端的统筹兼顾，让耐立克的商业价值顺理成章地持续显现。但耐立克只是亚盛医药研发策略的一道缩影，其同样将这一研发思维贯穿在进入临床试验阶段的其他八款在研产品中，它们或将继续复制耐立克经过实践证明的创新成功模式。其中，Bcl-2选择性抑制剂APG-2575毋庸置疑是亚盛医药打造的下一款重磅产品。
在杨大俊看来，Bcl-2这一靶点无论是从生物学角度还是从临床角度来看，其重要性都不言而喻，但其成药之路异常艰难。“从靶点发现到现在的近40年时间里，全球只有一款靶向Bcl-2的抑制剂获批上市，那便是艾伯维研发了20多年才得以上市的维奈克拉。作用机制、临床开发和成药性等问题，给Bcl-2靶向药物的研发增添不少难度。但亚盛医药同样潜心钻研这一靶点,可以说，APG-2575是维奈克拉之外最领先的在研产品。”
在亚盛医药的开发策略下，APG-2575或将不仅是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2抑制剂，也会成为首个在中国甚至全球获批上市的国产Bcl-2选择性抑制剂。而且得益于独特的药物设计优势，APG-2575更具安全性和用药便捷性，与耐立克一样具备全球Best-in-class临床潜力。
为塑造先发优势，早在2021年12月，APG-2575治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）便获得国家药品监督管理局药物审评中心（CDE）批准。这项单臂、开放性关键注册II期临床研究，将评估APG-2575的有效性和安全性，主要终点指标为ORR，其研究结果将支持APG-2575的R/R CLL/SLL适应症未来在国内的上市申请。按照目前进度，亚盛医药预计该适应症有望在2025年获批上市。
在牢牢锁定上市的优先序位后，亚盛医药又将目光放在了APG-2575全球层面的联合疗法上。今年8月，美国FDA同意APG-2575开展一项全球多中心、随机对照的注册III期临床试验（APG2575CG301），评估该药联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）用于治疗既往接受治疗的CLL/SLL患者中的疗效和安全性。这一研究结果将支持APG-2575在美国和更广阔的全球市场上市。10月27日，clinicaltrails.gov网站显示，APG2575CG301研究已经启动，预计将在2025年10月完成。
获得全球药品监管机构的上市许可，只是APG-2575这款重磅药物潜力市场的开端，亚盛医药更大的野心在于将这款药物推向CLL/SLL领域的前线治疗。在今年11月举行的进博会上，亚盛医药再度与阿斯利康达成临床合作协议，双方将共同进行APG-2575联合阿斯利康的BTKi抑制剂阿可替尼（商品名：康可期）的注册性III期临床研究，用于初治CLL/SLL患者的一线治疗。
与此同时，APG-2575的治疗潜力不只聚焦在CLL/SLL治疗领域，亚盛医药也在探索该药在实体瘤领域的临床疗效。目前，APG-2575单药或联合周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌和晚期实体瘤患者的安全性和耐受性的Ib/II期临床研究正在开展当中，试图打破乳腺癌内分泌治疗和靶向治疗的耐药困局。
而在肿瘤领域之外，亚盛医药也在积极拓宽APG-2575在自免疾病领域的治疗边界。早在2022年10月，亚盛医药就向CDE递交新药临床试验（IND）申请，计划开展APG-2575治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床研究。研究发现，选择性Bcl-2小分子抑制剂作为单一药物或者与糖皮质激素药物联合可以同时靶向多种致病性炎症细胞，可能为治疗SLE提供全新的机理，具有广阔的应用前景。
可以看到，APG-2575的临床开发策略与耐立克如出一辙，未来的商业化路径已经有迹可循。在寻求末线治疗适应症抢先一步上市的基础上，通过开发更多适应症迅速补位，并与跨国药企的重磅品种形成深度绑定，亚盛医药或将加速缔造出下一款“10亿美元分子”，重构全球Bcl-2抑制剂市场的竞争格局。
结语：创新不易，但是值得
业界普遍认为，上述两款重磅药物的临床开发过程很好地诠释了亚盛医药研发和商业化一体相承的创新思路，也让业界对其在研的其他品种，包括MDM2-p53抑制剂APG-115、IAP抑制剂等充满期待。深厚的科研积累，领先的技术优势，差异化的开发策略，都是亚盛医药能够在这场资本寒冬中稳健前行的底气和筹码。在亚盛医药身上，行业或许已经能够看见中国创新药企做大做强的雏形。
亚盛医药打造的创新范本，同样也得到了产业界的广泛认可。在本月，亚盛医药的“掌舵人”杨大俊荣获“谈家桢生命科学产业化奖”，以表其在创新药研发领域及中国本土创新医药产业转化方面做出的杰出贡献。“谈家桢生命科学奖”是中国生命科学领域最具影响力的奖项之一，被誉为“我国生命科学诺贝尔奖”。而杨大俊这次获得的“谈家桢生命科学产业化奖”于第五届谈家桢生命科学奖首次设立，现为谈家桢生命科学奖的五大奖项之一。
在上述奖项普遍授予学术界人士的背景下，杨大俊作为此次获奖者中唯一的企业家，颇具深意，足见产业对亚盛医药和相关产品社会价值的肯定。站在耐立克获批新适应症及上市两周年的时间节点，杨大俊感慨道：“我们赶上了一个好的时代，无论是从监管、医保还是资本，近年来都非常支持创新药。我们打造的硬件和遵循的国际化开发策略，让我们有很好的基础去把握住这个机会。我们的目标还是希望能够在中国真正研制在全球有竞争力的、安全有效的、最具临床价值的创新药，并从中国走向世界。这个过程不容易，但是值得。”
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