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在竞争格局日趋激烈的血液肿瘤治疗领域，本土头部药企将掌握着越来越多的主动权。继国内首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂耐立克（奥雷巴替尼）后，亚盛医药正迎来其第二款即将商业化的重磅产品。
近日，亚盛医药宣布其自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂APG-2575片（拟定中文通用名：力胜克拉片）的新药上市申请（NDA）获得CDE受理，并被纳入优先审评，针对适应症为难治或复发性（r/r）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
据悉，靶向细胞凋亡通路中关键的蛋白–蛋白相互作用靶点，是治疗源自细胞凋亡过程失调的癌症和其他疾病的新方法。作为头部创新药企，亚盛医药处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿，其在主要靶点上均有布局，APG-2575即是其中的核心产品。
值得注意的是，目前全球仅有艾伯维和罗氏联合开发的Bcl-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）获批上市。此次NDA递交获受理与获纳入优先审评，也标志着亚盛医药的APG-2575已经真正意义上成为上市进程最快的国产Bcl-2抑制剂，并将有望拿下全球第二款的市场竞争序位。
APG-2575此番NDA适应症针对的CLL/SLL，仍存在着显著的、未满足的临床需求。作为一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，CLL/SLL是成人白血病最常见的类型，占西方国家白血病病例的四分之一，全球每年新增病例超过10万例。尽管中国CLL/SLL的发病率相对欧美国家较低，但呈明显上升趋势，且具有发病年龄低、侵袭度高等特点。
虽然以布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）为代表的新型药物，可以有效治疗大多数CLL/SLL患者，但B淋巴细胞受体信号通路的药物结合位点突变或微环境信号等因素可能导致临床耐药，耐药患者的治疗选择非常有限。不过，靶向抗凋亡蛋白Bcl-2的新药研发突破，为CLL/SLL治疗带来了重要变革。
多项研究已证实，Bcl-2抑制剂在复发CLL患者中的疗效较为显著。对于BTKi治疗失败的CLL/SLL患者，NCCN指南已将Bcl-2抑制剂作为首选推荐。但截至目前，国内尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批治疗CLL/SLL。而如今亚盛医药的APG-2575已经处于NDA关键阶段，即将填补这一领域的治疗空白。
作为一种凋亡抑制因子，Bcl-2可以控制线粒体膜通透性来调节细胞存活，通过抑制线粒体细胞色素C的释放，或者结合凋亡激活因子，来抑制凋亡蛋白酶的活性。研究发现，Bcl-2蛋白在B细胞淋巴瘤中过度表达，使得肿瘤细胞能够逃避凋亡而持续存活，进而导致肿瘤发展和耐药性的产生。
因此，选择性抑制Bcl-2蛋白的抗凋亡作用理论上是抗肿瘤治疗的重要手段。然而自Bcl-2靶点被发现以来已近四十年，全球范围内仅有一款靶向Bcl-2的抑制剂获得批准并上市，其开发难度可见一斑。
由于Bcl-2靶点作用机制是蛋白－蛋白相互作用（PPI），靶点结合界面比较大，很难设计小分子去抑制并发挥阻断作用。此外，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，线粒体是双膜结构，属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一，药物需要先通过细胞膜进入细胞后才能进一步作用于线粒体膜上，这无疑更加大了成药的难度。
而亚盛医药能够成功的原因在于，其创始团队在细胞凋亡领域已有20多年的研发历史，针对Bcl-2靶点更是深度布局。亚盛医药董事长、CEO杨大俊表示：“目前全球仅有一款Bcl-2抑制剂获批上市，充分说明了该领域药物研发的难度和挑战。此次我们提交APG-2575的NDA，意味着该品种将成为首个国产原研Bcl-2抑制剂，这一进展无疑是亚盛医药十五年深耕历程中又一个具有标志性意义的里程碑。”
APG-2575此次提交的NDA是基于一项在中国开展的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）结果。该研究旨在评估APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，主要终点指标为总缓解率（ORR）。
既往研究结果表明，APG-2575在r/r CLL/SLL患者中的疗效与安全性俱佳。在去年的美国血液学会（ASH）年会上，亚盛医药公布了APG-2575在既往接受过多种治疗的CLL患者中的疗效和安全性结果。数据显示，患者接受APG-2575后的ORR达73.3%；完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复（CR/CRi）率为24.4%，且随剂量增加呈上升趋势。
而在安全性方面，APG-2575拥有明显的优势，该研究保持了与前期研究结果相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）发生率。 而TLS正是此前Bcl-2抑制剂产品最大的安全性风险，APG-2575有望凭此优势实现差异化竞争。
据介绍，相较于全球首个上市药物因耐受性而采用起效较慢的每周梯度递增给药策略，APG-2575则采用每日梯度递增的创新给药方式。这不仅可实现快速剂量递增，短时间内即可达到治疗剂量，还有助于缩短患者的住院时间，提高患者治疗依从性，为患者带来快速应答，同时安全性良好，不增加TLS的发生率。
在业内看来，APG-2575并不只是同类药物中的一个类似药物，而是具有不同机制、更具优势的创新型Bcl-2抑制剂，是一种真正“以患者为中心”的创新。在安全性上，APG-2575已经展现出优于同类产品的临床潜力，将在未来成为国内CLL/SLL患者更安全、有效且便捷的治疗选择。
血液肿瘤主要分为白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤三大类，高发性与高恶性是其两大特点，其目前患病率约占全球所有新诊断癌症患者的6.5%。据预测，2024年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模将达到400亿美元，并在未来五年以6%的年复合增长率（CAGR）快速增长。
在庞大的市场规模下，血液肿瘤领域频频出现重磅炸弹药物的身影。作为全球首个获批且唯一的Bcl-2抑制剂，维奈克拉上市后便开始快速放量，2023年销售额已达22.88亿美元。艾伯维曾预测，维奈克拉的销售峰值有望在2026年达到60亿美元。这也让业界对于亚盛医药更具优势的APG-2575的前景充满了想象，尤其是其携手BTKi试图打开更大的市场空间。
近年来，血液肿瘤从以免疫、化疗为主的治疗模式，转变为使用耐受性好、更有效的靶向疗法。其中，以BTKi为代表的小分子靶向药物快速发展，明显提高了血液肿瘤患者初治缓解率。但因现有治疗方法的局限、患者预后不佳、复发、耐药性等原因，血液肿瘤相关治疗仍存困境。
在寻找可以独立或联合解决BTKi治疗局限的过程中，Bcl-2抑制剂出现在研究者的眼前。在业内看来，两大药物的协同机制将极大地提高抗肿瘤效果，并避免BTKi单药治疗发生的耐药突变。
早在2020年6月，亚盛医药就已经宣布与阿斯利康血液研发卓越中心（Acerta Pharma）建立临床研究合作伙伴关系，共同探索开展APG-2575联合BTKi阿卡替尼的临床试验。此前一项全球II期临床研究初步数据展现APG-2575联合阿可替尼强大的联合治疗潜力。数据表明，该联合疗法在r/r CLL/SLL患者中的客观反应率（ORR）达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且仍然保持了与单药治疗相当的良好安全性。
在下个月初举行的第66届ASH年会上，APG-2575的三项临床研究也成功入选，其中也包含一项该药联合阿可替尼治疗CLL/SLL患者的最新数据。在这一研究中，该联合疗法在87例患者的ORR为96.6%，且在既往接受过维奈克拉治疗的患者中的ORR也高达85.7%（12/14），这进一步证明了APG-2575在全球层面具有同类最佳（Best-in-class）潜力。
目前，APG-2575联合阿可替尼与免疫化疗在新诊断的CLL/SLL的全球多中心、开放标签、随机III期验证性研究已于2024年4月实际启动，将探索挺进一线治疗。此外，由美国FDA许可的APG-2575联合BTKi治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床试验也在开展当中。
基于Bcl-2在许多恶性血液肿瘤中过度表达，APG-2575的临床应用边界将被不断打破。除了CLL/SLL，APG-2575联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗新诊断老年或不耐受标准化疗的急性髓系白血病（AML）患者，以及联合AZA一线治疗新诊断中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的两项临床试验，均已推进至注册III期阶段。
不仅如此，亚盛医药还在多发性骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症以及滤泡性淋巴瘤（FL）等疾病领域探索APG-2575的应用潜力。在即将召开的ASH年会上，APG-2575治疗r/r MM或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的I/II期临床研究最新进展入选口头报告。不难看出，APG-2575未来将是一款适应症非常广泛的药物，也将从后线治疗逐渐推进至一线治疗，其商业化前景相当广阔，国内市场将是这款药物踏向全球市场的第一步。
值得一提的是，在亚盛医药目前布局的细胞凋亡通路在研新药管线中，还有APG-1252、APG-115等多款产品，覆盖细胞凋亡通路关键蛋白领域。凭借20多年的深耕和积累，亚盛医药的细胞凋亡研发管线将加速开始兑现。
业界普遍认为，面对全球激烈的血液肿瘤市场竞争，亚盛医药此前已经用耐立克充分展示了其在该领域的深厚积淀与市场领先地位。可以预见的是，APG-2575将接过耐立克的接力棒，作为本土创新药物的优秀典范，持续参与并角逐国际市场。
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